ABSTRACT
Introduction Le SARS-CoV-2 est désormais responsable de plus de 4 millions de décès dans le monde. Les formes sévères de COVID-19 sont caractérisées par un état d’hyperinflammation, et l’utilisation de la corticothérapie a réduit significativement la mortalité. Des thérapies complémentaires plus spécifiques pourraient permettre d’améliorer la prise en charge des patients présentant des formes sévères. Dans ce contexte, les voies de signalisation en lien avec le système du complément semblent etre une cible idéale : on retrouve une surreprésentation des voies du compléments dans les cellules épithéliales pulmonaires, une élévation des marqueurs d’activation de la cascade du complément dans le plasma des patients atteints de COVID-19, et des déficits congénitaux dans les protéines de régulation du complément ont été associées à des formes plus sévères de la maladie. Cependant, nos connaissances des voies spécifiques activées du complément et leur lien avec la sévérité de la maladie restent limitées. Patients et méthodes Durant la première vague épidémique en France, nous avons recueilli les prélèvements de 32 patients COVID-19 présentant des niveaux de sévérité différents de la maladie. Nous avons déterminé l’expression ARN de 28 gènes du système du complément et les concentrations sériques de 6 protéines, représentant les trois voies du complément. Résultats L’expression des gènes du complément étaient régulées de façon différentielle selon la gravité de la COVID-19 : alors que la voie classique était activée chez tous les patients infectés, la forme sévère de la maladie était associée à une suractivation de la voie de la lectine et de la voie alterne, dont l’expression corrélait avec les marqueurs de l’inflammation et de coagulation. De plus, la properdine, régulateur positif majeur de la voie alterne, était exprimé à des niveaux élevés (ARN) chez les patients les plus graves, tandis que leurs niveaux protéiques étaient diminués, suggérant une consommation importante et la déposition au niveau des sites de l’activation du complément. De façon intéressante, les concentrations sériques basses de properdine étaient significativement associées au recours à la ventilation mécanique. Conclusion Cette étude apporte un éclairage sur le rôle potentiel de la voie alterne du complément dans les formes graves de COVID-19. Bien que des études histologiques et mécanistiques ainsi qu’une confirmation de ces résultats sur une plus grande cohorte soient nécessaires, ces résultats sont en faveur d’essais ciblant la voie alterne du complément chez les patients présentant des formes sévères de COVID-19.
ABSTRACT
Introduction La restauration immunitaire induite par les inhibiteurs de checkpoints immunitaires ont révolutionné le pronostic des cancers métastatiques [1]. La contribution de cette stratégie thérapeutique pour la prise en charge des infections reste toutefois controversée, malgré quelques études en faveur de leur utilisation, notamment dans le contexte de paralysie immunitaire au décours d’un sepsis sévère [2], [3], ou dans les situations d’épuisement immunitaire au cours des infections virales chroniques [4], [5]. Au cours de la COVID-19, des études suggèrent qu’un état d’épuisement immunitaire en lien avec une anergie et/ou une déplétion des lymphocytes T serait partiellement responsable de la virulence du SARS-CoV-2 [6], [7], [8], [9], [10]. Certains proposent donc l’utilisation des anti-PD1 comme stratégie thérapeutique tandis que d’autres suggèrent qu’au contraire, elle pourrait aggraver l’hyperinflammation [11], [12]. Patients et méthodes Nous avons suivi de façon prospective 292 patients atteints de mélanome lors de la première vague de COVID-19 (de mars à juin 2020) dont la moitié était traitée par immunothérapie (anti-PD1±anti-CTLA4). Les patients présentant des symptômes de COVID-19 étaient dépistés par PCR. Une sérologie SARS-CoV-2 était recherchée de façon systématique. Les patients présentant une infection symptomatique active (<21 jours du début des symptômes, PCR positive) ou convalescente (>21 jours du début des symptômes, PCR négative, sérologie positive) ont été inclus pour une étude approfondie de la réponse immunitaire par une analyse transcriptionnelle (Nanostring), protéomique (SIMOA, Luminex) et cellulaire (cytométrie de masse). Résultats Quinze patients atteints de COVID-19 ont été identifiés (infection active ou convalescente) avec une estimation de la séroprévalence à 8,6 % de la cohorte. Quatre patients sur 15 ont nécessité une hospitalisation (26,7 %). Les données cliniques ne retrouvaient pas d’éléments en faveur d’une forme plus sévère de COVID-19 lors d’un traitement par anti-PD1, seul un patient ayant également une leucémie lymphoïde chronique, a développé une forme sévère de la COVID-19 et est décédé de défaillance respiratoire. L’analyse de la réponse immunitaire, en comparaison avec une cohorte de patients non traités par immunothérapie, retrouvait une réponse immunitaire innée semblable dans les deux cohortes. De même, le taux d’anticorps anti-Spike (IgG et IgA), la capacité neutralisante ainsi que la longévité des anticorps (suivi du taux sur une période d’1 an) étaient similaires en présence ou non d’un traitement par immunothérapie. En revanche, l’analyse de la réponse cellulaire mettait en évidence, chez les patients traités par immunothérapie, une expansion de la population de lymphocytes T CD8+ effecteurs mémoires, une augmentation de l’activation des lymphocytes T CD4+ et CD8+, et une augmentation la production d’IFN-gamma lors d’une stimulation ex-vivo par des peptides issus du SARS-CoV-2. Conclusion Nos résultats sont en faveur d’une augmentation de la réponse cellulaire T anti-SARS-CoV-2 lors d’un traitement par anti-PD1 chez les patients suivis pour mélanome, et de l’absence d’une exacerbation de la réponse inflammatoire. Il est nécessaire de confirmer ces résultats avec un plus grand nombre de patients, dans d’autres types de cancers et dans d’autres centres.